“JB蛋白”是什么“神药”?(方舟子)
我以前科普过，宫颈癌基本上都是由人乳头状瘤病毒(HPV)导致的，可以通过接种HPV疫苗预防。如果已经被HPV感染了，就没有清除HPV的办法，只能等人体免疫系统自己将其清除。在所有的HPV感染中，大约90%会在两年内痊愈，所有的病毒都会被清除干净，但是有10%的HPV感染，HPV的基因会结合进细胞的基因组，成为细胞的一部分，这时候就没法被免疫系统清除，也没有药物能够清除，只能是定期做宫颈癌筛查，即时发现癌变加以治疗。
有国内医生向我反映，我才知道我真是“孤陋寡闻”，国内早就有了能够清除HPV的神药，“这个东西现在非常火，火到什么程度?医院的医生只要发现HPV阳性就开，一次治疗费用几万，效果却并非宣扬的那样好。北京协和郎景和院士和301医院孟元光为该产品站台，又加上姜世勃姜千人，这个公司靠这个要上市。协和每个月开3000多支，百万的销量。”不禁引起我的兴趣，这是什么神药，居然号称能够清除HPV，而且还有大名鼎鼎的协和医院和301医院的大名鼎鼎的妇产科权威为其站台，让患者不信都不行。
这种神药叫做“抗HPV生物蛋白敷料”，300多元一支，一个疗程90-100支。类似的还有“抗HPV生物蛋白隐形膜”，成分基本一样，只是剂型不同。它们都是山西锦波生物医药股份有限公司生产、销售的，主要成分都是JB蛋白——这是他们自己命名的一种蛋白质，JB就是其公司名称“锦波”或其商标“金波”的缩写。那么JB蛋白是什么东西呢?该公司的宣传材料是这么介绍的：
“国际知名抗病毒药物研究专家，国家‘千人计划’特聘专家，复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃教授，将FDA批准上市的恩夫韦肽(世界上第一个抗HIV进入抑制剂)高效控制HIV感染机体细胞的成功经验应用于病毒感染而研发成功新型的功能性生物蛋白-JB蛋白(即抗HPV生物蛋白敷料中独家专利抗病毒成分)。JB蛋白从研发到临床实际应用历经20多年的时间。研究证实，在实验室条件下，JB蛋白能100%灭活HPV病毒，通过阻断HPV与基底细胞的结合。JB蛋白表面带有大量的负电荷，利用正负电荷相互结合的原理，与HPV衣壳蛋白表面(L1和L2区域)的正电荷区域结合，阻断HPV与宿主细胞的结合，从而阻止HPV感染宿主细胞，打破HPV的持续性感染，预防宫颈癌。”
发现JB蛋白的“国际知名抗病毒药物研究专家”姜世勃是何许人也?宣传材料是这么介绍的：
“姜世勃教授毕业于第一和第四军医大学并获得硕士和博士学位，1987年在美国纽约洛克菲勒大学进修学习和博士后训练，1990年进入纽约血液中心Lindsley F. Kimball研究所先后担任助理研究员、副研究员、研究员和研究室主任。曾是武汉大学、复旦大学、广州第一军医大学、西安第四军医大学、中国军事医学科学院的客座教授, 中国科学院的海外评审专家、清华大学的高级访问学者、上海计划生育研究所的特聘顾问、南方医科大学抗病毒中心荣誉主任和特聘教授。2010年10月姜世勃教授入选国家“千人计划”回国担任复旦大学上海医学院医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室教授、病毒免疫课题组组长、病原微生物研究所所长。姜世勃教授从事抗病毒药物及疫苗研究多年，是国际上最早参与研发抗HIV的杀微生物剂的研究人员之一。他是抗HIV多肽药物恩夫韦肽(Enfuvirtide)原型的发现者，该发现开辟了一个研发抗病毒多肽药物及病毒融合抑制剂的全新领域。”
姜世勃目前仍是纽约血液中心Lindsley F. Kimball研究所研究员，并没有全职回国。在上世纪90年代，有很多人研究过HIV融合抑制剂，姜世勃在1993年在A. Robert Neurath手下干活时也发表过一篇相关论文(文献1)。这些研究除了恩夫韦肽都没有成为上市药物。但恩夫韦肽是由杜克大学研究人员创建的公司Trimeris在1996年发现的，1999年该公司和罗氏合作一起研发，2003年获FDA批准上市，整个研发过程和姜世勃没有任何关系。这个研发经验也没法应用于JB蛋白：恩夫韦肽是注射用药，JB蛋白是外敷;恩夫韦肽的药理是通过结构模拟与HIV转膜蛋白gp41结合抑制HIV进入细胞，而JB蛋白号称是通过正负电荷相互结合阻断HPV与宿主细胞的结合。之所以要把完全无关的恩夫韦肽拉扯过来，无非是因为这个抗病毒药很出名而且被FDA批准上市了，让人误以为什么JB蛋白也和它一样风光。
宣传材料说了一大堆，还是没说JB蛋白究竟是什么东西。但是里面说它是“独家专利抗病毒成分”，于是我去搜它的专利。搜到了锦波公司申请的专利《一种预防和控制人乳头瘤病毒感染的生物蛋白敷料及隐形膜》，里面提到其产品成分为：
“生物蛋白敷料，包括以下质量浓度的各组分：JB蛋白0.05～1‰，卡波姆1～3%，绿茶提取物0.5～2%，甘油1～5%，三氯生0.1～0.3%，水为余量。生物蛋白隐形膜，包括以下质量浓度的各组分：JB蛋白0.05～1‰，卡波姆0.05～1%，绿茶提取物0.5～2%，甘油1～5%，尼泊金酯0.11～0.25%，苯氧乙醇0.1～2%，水为余量。”
这些成分里，有可能抗病毒的成分只有JB蛋白。但是对JB蛋白究竟是什么，该专利也没有明说：
“上述成分中，JB蛋白源于食用牛奶蛋白，关于JB蛋白的制备方法，本专利发明人已申请国家发明专利，名称：一种预防和控制人乳头瘤病毒感染的生物制剂的制备方法，申请号：201210066696. 9。JB蛋白最早由国际著名病毒学家纽约血液中心病毒免疫室主任美籍华人姜世勃教授所发明，相关科研成果报道在国际顶级医药学杂志《Nature Medicine》(Nature Med. 2, 230-4)上，姜世勃教授在国际上发现了第一个抗艾滋病病毒的C-多肽-SJ-2176，并开发成抗HIV药物——恩夫韦肽(Enfuvirtide，T-20)。2003年被美国FDA批准上市成为全球第一个多肽类HIV进入/融合抑制剂(病毒进入/融合抑制剂就是作用在病毒入侵靶细胞的第一阶段，阻断了病毒对细胞的感染，从而达到预防和控制病毒的效果)。JB蛋白则是建立在姜世勃教授多年研究的基础上，是将预防及控制艾滋病病毒的成功经验运用到了对HPV的预防和控制上，并利用先进的HPV感染模型，检测JB蛋白对HPV6、16、18亚型的抑制活性，证实了该蛋白对HPV的感染具有显著的抑制活性，且蛋白表面的负电荷数越多，其抑制HPV活性也相应地增高。”
这个专利说明把姜世勃的头衔从“国际知名抗病毒药物研究专家”升级为“国际著名病毒学家”，而且干脆说恩夫韦肽就是他研发的，也不怕恩夫韦肽的真正研发者找他算账?不过这个说明提到了一个重要信息：“JB蛋白源于食用牛奶蛋白”，牛奶蛋白是怎么变成了神奇的JB蛋白的呢，说是姜世勃已申请了专利《一种预防和控制人乳头瘤病毒感染的生物制剂的制备方法》，于是我再把该专利找出来，发现上述关于姜世勃的不实介绍几乎一模一样出现在该专利里，看来是姜本人自己写的。该专利对JB蛋白是什么东西，倒是介绍得很清楚：
“本发明公开了一种预防和控制人乳头瘤病毒感染的生物制剂的制备方法。包括以下步骤：将3-羟基-邻苯二甲酸酐HP溶于二甲基亚飒DMSO中，得到饱和的HP溶液;将β-乳球蛋白β-LG溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，得到蛋白终浓度为20mg/mL的蛋白溶液;再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1MNaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM，在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4 PBS透析，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存，即得成品。本发明药物具有阻断HPV病毒入侵细胞、阻止病毒扩大感染、安全、稳定、成本低等优点。”
其实就是把牛奶里的β-乳球蛋白提取、纯化出来之后，做了简单的酸酐化处理，就成了神奇无比的JB蛋白了。姜世勃的确是这种“神奇蛋白”的研发者之一，在其宣传材料中反复提到他在《自然·医学》上发表过相关论文的，还附上一张论文插图为证。其实姜世勃只是那篇论文的第二作者，是他1996年在Neurath实验室工作时发的(文献2)。但这篇论文研究的是用酸酐化β-乳球蛋白抑制艾滋病毒(HIV)感染，跟HPV没有关系。差不多同时(1995年)，他们把这项研究的内容申请了美国专利(β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection)，姜世勃是三个专利发明人之一(Alexander Robert Neurath, Asim Kumar Debnath, Shibo Jiang)。这项专利的主要内容是，把β-乳球蛋白做酸酐化处理，制成凝胶之类的剂型，发生性行为之前抹在阴道或肛门上(或者在HIV阳性的母亲生产时抹在阴道上)，就可以阻隔HIV进入细胞当中，从而起到防止HIV感染的作用。
这么神奇的作用是怎么做到的呢?按他们的说法，是因为β-乳球蛋白做酸酐化处理后，蛋白表面上带有大量的负电荷，和HIV结合蛋白的正电荷区域结合，就让HIV结合蛋白起不了作用了。如果这个机理能够成立的话，那么这种阻隔作用就不是特异性的：
一、任何蛋白质只要带上了负电荷，就能够起到阻断病毒与细胞结合的作用，不限于β-乳球蛋白。的确，其英文专利里提到了用别的蛋白质，比如血清蛋白、大豆蛋白，做酸酐化处理后都能起到抑制HIV病毒的作用。为什么选用了β-乳球蛋白呢，因为它是乳清蛋白里含量最高的蛋白质，而乳清是做奶酪的下脚料，便宜。所以不是因为β-乳球蛋白有多神奇，而是因为它便宜，发明者想要给HIV的预防找到一种既简单又便宜的方法，为人类对抗艾滋病的事业做贡献。然而便宜的β-乳球蛋白在中国改叫“JB蛋白”后就身价百倍了。一支“抗HPV生物蛋白敷料”含有敷料3克，按其专利说明，含有JB蛋白0.05～1‰，也就是0.15～3毫克，成本最多几元钱，然而却卖300多元一支，名副其实的身价百倍。
二、任何病毒外壳上与进入细胞有关的蛋白如果有正电荷区，就能被“JB蛋白”阻隔，不仅限于HIV，所以姜世勃在中国主要推销的是针对HPV，当然也不忘推销针对HIV(姜世勃还搞了一种“双抗生物蛋白润滑剂”号称就是用于预防和降低HIV传播的)。其实还有很多其他病毒都能成为其预防目标，例如，是不是也能用来预防最近很让人头疼的流感病毒感染?
随便拿一种蛋白质简单处理一下，就能预防各种病毒的感染，还对人体没有任何副作用，这是多么伟大的成就，诺贝尔医学奖指日可待。然而自从姜世勃等人于1995年在美国申请专利以来，20多年过去了，专利也过期了，怎么到现在在美国市场上还见不到如此奇妙的预防病毒感染的神器?因为那只是一套美妙的设想，并没有证明其有效性和可行性。他们只是在1995年做过很初步的体外实验，此后就没有进一步的研究。有初步的实验结果和美妙的设想，申请专利可以，想要被FDA批准上市则是妄想。
但是那是在美国。中国自有特别国情，即使只有美妙的设想，也不妨碍被批准上市销售。所以姜世勃就把β-乳球蛋白改叫显得很神秘莫测的JB蛋白卖到中国来了，虽然拿的是“晋食药监械(准)”字号，也就是说不过是省药监局批准的医疗器械(不是药物)，但是仍然可以作为药物推销到全国，更不妨碍被收买的院士、专家为其站台。预防HPV感染现在有了疫苗了，没法竞争，那就改用于清除感染的HPV。这一改问题就更大了。在性接触部位抹上敷料，如果说能够预防HPV感染，虽然没有得到临床试验的证实，理论上勉勉强强糊弄得过去，还可以说是美妙的设想;但是改说这样就能清除已感染的HPV，则纯属欺骗。难道敷料里的β-乳球蛋白神奇到还能够钻进细胞里把潜伏在那里的HPV清除掉?那样的话，姜世勃还能再得一个诺贝尔医学奖。在他获得诺贝尔奖之前，我们只能说：这完完全全是骗人的，哪怕找再多的院士、专家站台也没用。如果有人用了这种敷料后发现HPV没了，那也和它没有任何关系，我前面说了，HPV感染90%都能被人体免疫系统自己清除掉，剩下的10%终身携带，永远清除不掉。但是有那能够自愈的90%垫底，骗局不容易被戳穿，何况普通患者哪搞得明白JB蛋白是什么玩意儿?
文献：
1. Shibo Jiang, Kang Lin, Nathan Strick & A. Robert Neurath. HIV-1 inhibition by a peptide.Nature volume 365, page 113 (1993)
2. A. Robert Neurath, Shibo Jiang, Nathan Strick, Kang Lin, Yun-Yao Li & Asim K. Debnath. Bovine β–lactoglobulin modified by 3–hydroxyphthalic anhydride blocks the CD4 cell receptor for HIV. Nature Medicine volume 2, pages 230–234 (1996)
附：为JB蛋白站台的专家：
301医院妇产科主任孟元光、南方医科大学药学院院长刘叔文、复旦大学附属妇产科医院宫颈诊疗中心主任隋龙、北京协和妇产科副主任向阳、中科院生物物理研究所副研究员朱赟、重庆妇科主委/重庆医大胡丽娜、黑龙江妇科主委/哈医大谭文华、吉林妇科主委/吉林大学崔满华、复旦大学基础医学院陆路。
